El consentimiento informado es un pilar fundamental en la ética de la investigación clínica, y su importancia se destaca en las Buenas Prácticas Clínicas ICH GCP E6(R2). Este proceso asegura que los participantes en ensayos clínicos comprendan completamente los riesgos y beneficios antes de tomar la decisión de participar en un ensayo clínico y cuando nos referimos a participantes, es necesario en muchos casos (y es recomendable) involucrar si no es a la familia, al familiar directo del potencial participante porque su entendimiento influirá en su decisión final. 

Un principio de las ICH GCP refiere que cada miembro involucrado en la conducción de un ensayo a clínico debe de ser calificado de acuerdo a su educación, entrenamiento y experiencia para realizar su respectiva tarea (ICH GCP 2.8), y muy aparte que uno de los principales documentos esenciales de todo personal es el curriculum vitae, este no registra los entrenamientos específicos que involucra cada protocolo. Para documentar las capacitaciones de estos y otros temas como proceso de envío de muestras de laboratorio, manejo del CRF, responsabilidades del investigador y un largo etcétera, el centro de investigación utiliza el Training Log. 

Quienes tienen una vida de monitor clínico sabrán que el estrés es parte de nuestro día a día. El manejo del estrés es considerado una habilidad importante para un monitor clínico ya que puede afectar significativamente su productividad. Listemos unos cuantos ejemplos que pueden generarnos mucho estrés: anuncio de auditoría/inspección a nuestro site, programación de análisis interino/database lock, reconciliación de muestras de laboratorio de “último minuto” y un largo etcétera. Sin embargo, hay un soft skill más poderoso que un monitor clínico debe de desarrollar y en la cual está inmerso el manejo del estrés: La Inteligencia Emocional. El estrés es una emoción, y la Inteligencia Emocional implica la capacidad de comprender y regular tanto las emociones propias como las de los demás.

Estamos de acuerdo cuando afirmamos que toda persona que desea participar en un ensayo clínico lo debe de hacer de una manera libre y por voluntad propia, y que esto ocurrirá cuando sí y solo sí haya recibido toda la información del ensayo clínico en cuestión. El consentimiento informado es un derecho del participante en donde debe expresar su libre conformidad antecedida de la información pertinente que le permita decidir su aceptación para someterse a una intervención médica (Agon, 2017).  

Y cuando nos referimos a información pertinente no solo nos referimos a los potenciales beneficios que pueda recibir, sino también a los riesgos que pueda enfrentar y estos comprenden desde una gripe leve hasta una incapacidad e incluso la muerte. El consentimiento informado como tal no debe considerarse como la sola aceptación de participar en un ensayo clínico plasmada mediante la firma por parte del participante y el médico en un documento. Es, como mandan las buenas prácticas clínicas, un proceso que va más allá de la revisión de un documento; es entablar un diálogo cordial y profesional con el participante y hacerle saber que luego de evaluar las alternativas comerciales que se encuentran disponibles para mejorar su salud, se concluye que la mejor opción para atacar a la enfermedad es mediante su participación en un ensayo clínico.

Rezan las buenas prácticas clínicas que antes de obtener el consentimiento informado, el investigador debe de dar a la persona tiempo suficiente y oportunidad de preguntar sobre los detalles del estudio y para decidir si va a participar o no en el mismo. (E6[R2] Good Clinical Practice, 2018). Sin embargo, esta guía no es específica en el sentido de qué entendemos por “tiempo suficiente” luego de presentarle el ensayo clínico a la persona interesada. Se dice que dependerá de la terapia, de si es tratamiento o vacuna. Suarez-Obando (2016) refiere que habrá una mayor tendencia a que un participante ingrese a un ensayo clínico siempre que este ofrezca un potencial beneficio al participante. Sin embargo, no se debería de sacar provecho del estado de vulnerabilidad del participante por el solo hecho de su búsqueda de beneficio terapéutico. 

Como monitor clínico, es importante ver plasmado en el documento fuente que el investigador dio tiempo suficiente y absolvió dudas a la persona antes de su aceptación de participación. Nos gustaría ver información como “participante se lleva copia del consentimiento informado para revisión” o “participante revisará información con familiar y vendrá en los siguientes días” entre otras similares. En algunos casos (en muy pocos diría) he tenido la oportunidad de revisar una información similar, sin embargo, no se trata de gustos, se trata de que el documento fuente haga referencia al proceso de consentimiento informado alineado a las buenas prácticas clínicas y a la regulación local/internacional. Como monitor clínico, siempre vamos a querer saber cuánto tiempo empleó la persona para decidir enrolarse en un ensayo clínico. Esto lo podemos conversar con el investigador durante nuestros contactos remotos o durante nuestras visitas al centro de investigación. 

REFERENCIAS

• Agón, J. (2017). El consentimiento informado y el derecho a la Información del paciente: consideraciones cenerales. (pp. 23-26) En Consentimiento Informado y responsabilidad médica.  España: Wolkers Kluwer
• Suarez-Obando (2016). Consentimiento informado como criterio de inclusión. ¿Confusión conceptual, manipulación, discriminación o coerción? Persona y Bioética, 20(2), 244-256
• U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) & Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) (2018). E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1) Guidance for Industry. Recuperado de https://www.fda.gov/media/93884/download.

La crisis sanitaria mundial debido al COVID-19 a puesto en evidencia nuevamente el poco aprendizaje que los gobiernos han tenido sobre epidemias pasadas como el ébola o la influenza, con sistemas de salud colapsados y con la implementación de medidas radicales como estados de emergencia, cuarentenas e incluso aislamiento social obligatorio. Sin ir muy lejos, países de Latinoamérica como Perú, Ecuador y Chile han decretado aislamiento social en su población tratando de evitar una catástrofe como la que viene sucediendo en China e Italia con 3,277 y 6,820 de personas fallecidas respectivamente al 24 de marzo del 2020. (big.com/covid). La Food and Drug Administration (FDA) reconoce que la pandemia del COVID-19 puede impactar en la conducción de los ensayos clínicos traducido en cuarentenas, cierre de centros, problemas de los pacientes en visitar el centro de investigación, interrupción en la cadena de suministro del producto de investigación e incluso ausencia del personal laborando en el estudio clínico debido al contagio con el COVID-19 (Food and Drug Administration [FDA], 2020). El instituto nacional de salud (INS) en Perú a través del comunicado N° 001-2020-OGITT/INS hace hincapié en que las actividades de inicio, ejecución y cierre de los ensayos clínicos continúan bajo responsabilidad del patrocinador y este tiene la facultad de implementar estrategias a fin de salvaguardar el bienestar y seguridad del paciente, según la disposición del estado de emergencia nacional declarado por el gobierno. El instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos (INVIMA) en Colombia ha publicado los lineamientos de investigación clínica para hacer frente al cornavirus (COVID-19) en donde exhorta a los patrocinadores, organización de investigación por contrato (CRO) y a los centros de investigación a hacer un análisis de riesgos para los pacientes y desarrollar protocolos relacionados con la contingencia presentada por el COVID-19, dando prioridad a las actividades que son críticas y la forma en que deberán llevarse a cabo (INVIMA, 2020).La Food and Drug Administration (FDA) reconoce que la pandemia del COVID-19 puede impactar en la conducción de los ensayos clínicos traducido en cuarentenas, cierre de centros, problemas de los pacientes en visitar el centro de investigación, interrupción en la cadena de suministro del producto de investigación e incluso ausencia del personal laborando en el estudio clínico debido al contagio con el COVID-19 (Food and Drug Administration [FDA], 2020). El instituto nacional de salud (INS) en Perú a través del comunicado N° 001-2020-OGITT/INS hace hincapié en que las actividades de inicio, ejecución y cierre de los ensayos clínicos continúan bajo responsabilidad del patrocinador y este tiene la facultad de implementar estrategias a fin de salvaguardar el bienestar y seguridad del paciente, según la disposición del estado de emergencia nacional declarado por el gobierno. El instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos (INVIMA) en Colombia ha publicado los lineamientos de investigación clínica para hacer frente al cornavirus (COVID-19) en donde exhorta a los patrocinadores, organización de investigación por contrato (CRO) y a los centros de investigación a hacer un análisis de riesgos para los pacientes y desarrollar protocolos relacionados con la contingencia presentada por el COVID-19, dando prioridad a las actividades que son críticas y la forma en que deberán llevarse a cabo (INVIMA, 2020).

Ante este escenario, y como primer punto, es importante que tanto patrocinador, CRA e investigador hagan un análisis de riesgos y prioricen las actividades que son críticas y la forma en que estas serán llevadas a cabo siempre en beneficio de los pacientes participantes. Juntos, deberán evaluar la aplicación de estas medidas de forma proporcionada para cada ensayo clínico considerando las particularidades de cada uno, la organización de cada centro de investigación y las características epidemiológicas del COVID-19. Estas medidas deberán de actualizarse para adaptarse a la evolución epidemiológica según lo determinen los ministerios de salud de cada país. Cualquier medida alejada del protocolo que se implemente debe de ser documentada en los registros de cada paciente. Un investigador me preguntaba si estas medidas extraordinarias deberían de ser informadas al comité de ética y mi respuesta fue sí, sin embargo, por la coyuntura en la que nos encontramos, no deberíamos de esperar una opinión favorable o aprobación por parte del comité de ética para implementar estas medidas, más aún, sabiendo que muchos comités de éticas también han cerrado sus puertas debido al COVID-19.

Como segundo punto a considerar son las visitas de los pacientes al centro de investigación y su acceso al tratamiento. Aquí, nuevamente debe de existir un criterio médico y una evaluación riesgo – beneficio minucioso para pedir al paciente que realice una visita presencial. Para ensayos clínicos en donde el medicamento en investigación es una tableta o cápsula es recomendable proveer al paciente con cantidad suficiente para por lo menos 2 o 3 visitas y así minimizar su visita al centro de investigación. Asimismo, debe de haber una posibilidad para que el medicamento sea entregado a una persona autorizada e implementar la documentación necesaria para realizar este procedimiento lo más transparente y claro posible. Para pacientes en donde su medicamento es una infusión, se debe de evaluar la característica de la molécula en investigación y si omitir alguna dosis desmejorará significativamente la salud del paciente. Definitivamente se debe pedir al investigador un mayor seguimiento vía telefónica con los pacientes para evaluar cumplimento del medicamento y eventos adversos. Otra alternativa y en caso la logística lo permita, es el envío del medicamento a la casa del paciente siempre y cuando la cadena de frío se mantenga a lo largo del trayecto desde la salida del medicamento de la farmacia institucional hasta la entrega / administración del paciente. 

El tercer punto está orientado a estudios clínicos que se encuentran con reclutamiento activo. Siempre y cuando se pueda asegurar que se cumplan con todos los criterios de selección, este no debería de sufrir variaciones, sin embargo, cuando se identifique algún riesgo que motive a un desvío de alguno de los criterios de selección, por ejemplo, la imposibilidad de enviar muestras de laboratorio hacia un laboratorio externo (fuera del país de origen de donde se colecta la muestra) debido a cierre en los aeropuertos, es en este punto donde el patrocinador debe de evaluar la posibilidad de suspender temporalmente el reclutamiento de nuevos pacientes.

El cuarto punto va en relación con la imposibilidad de que el CRA realice visitas de monitoreo en los centros de investigación. Bajo estas circunstancias, el CRA debe de programar con el centro de investigación monitoreos remotos vía telefónica o teleconferencia principalmente con el/la investigador(a) y el/la coordinador(a) de estudio. Básicamente este contacto deberá de cubrir los principales puntos que se discuten en una visita de monitoreo on-site como son potenciales casos de COVID-19 en los pacientes participantes, impacto en las visitas de pacientes, revisión de hallazgos identificados en visitas previas pendientes por resolver, revisión de eventos adversos / eventos adversos serios y/o algún otro tema de seguridad reportado por los pacientes, revisión de la disponibilidad y condiciones de almacenamiento de la medicación de estudio, revisión del estatus de los suministros de laboratorio, discusión sobre potenciales problemas en el envío de muestras de laboratorio al laboratorio para análisis, discusión sobre algún cambio en el staff o en las instalaciones del centro de investigación, riesgos en el ingreso de la información al (e)CRF y cualquier otro punto que el protocolo considere como procedimiento mandatorio.

En general, existe la posibilidad de que el calendario de visitas de los pacientes se vea alterado, se pierdan visitas e incluso la pandemia del COVID-19 puede llevar a que un paciente descontinúe del estudio clínico. En cualquiera de los casos, el CRA debe de asegurar que el investigador documente las razones del porqué el protocolo sufrió modificaciones que pueden ser significativas o no y si estas impactaron en la seguridad y bienestar del paciente, y si impactaron, documentar claramente las consecuencias del mismo. 

En investigación clínica, la reunión internacional de investigadores es

Empecemos recordando el concepto de monitor de ensayos clínicos. El monitor de ensayos clínicos es el profesional de las ciencias de la salud capacitado con competencias clínicas para la supervisión de la realización de un ensayo clínico y sirve de vínculo entre una compañía farmacéutica y el investigador principal de un centro de investigación y dentro de sus funciones está el de verificar que los derechos y bienestar de los sujetos humanos estén protegidos, los datos obtenidos en el estudio clínico sean exactos, completos y verificables con los documentos fuente y que la realización del ensayo esté de acuerdo con el protocolo y las enmiendas aprobadas, en línea con las buenas prácticas clínicas y con la normativa vigente (Food and Drug Administration [FDA], 2018). 

La pregunta que me hago es si los organizadores están preparados para llevar a cabo una reunión de investigadores conforme a las actuales exigencias de la audiencia surgiendo la idea de líderes transformadores dentro del equipo organizador. Existen distintas manifestaciones del liderazgo. El liderazgo transformacional motiva dentro de un equipo a realizar más y a alcanzar mayores metas desafiantes y lograr mejores resultados (Avolio, Zhu, Koh & Bhatia, 2004). Este estilo de liderazgo mejora la sensación de bienestar dentro de los equipos e incrementa el compromiso de los mismos aumentando así la eficiencia individual como colectiva. (Havig, Skogstad, Veenstra & Romoren, 2011). Entonces, este tipo de liderazgo no sólo entregaría mejores resultados a la reunión de investigadores sino también cumpliría las expectativas del personal del centro de investigación, dado que se genera un ambiente saludable de trabajo y mejora de resultados a través de la motivación. Esto es claramente evidenciado en diferentes ámbitos laborales, en el cual un equipo motivado y con una clara meta cuenta con un grato ambiente laboral y genera mejores resultados.

Existen aún reuniones de investigadores en donde sus agendas aún carecen de esa generación de diálogo y trabajo en equipo entre los monitores clínicos y el personal del centro de investigación, amen al uso  de la tecnología. Esto definitivamente juega en contra de los propósitos de la reunión que no sólo es pasar horas sentado escuchando a un expositor, que de por cierto es un profesional muy bien preparado.  Es importante que la agenda contemple sesiones específicas en donde el monitor clínico pueda interactuar con el personal del centro de investigación y puedan generar una relación colaborativa que perdure durante el desarrollo del estudio clínico, así como la generación de lazos de confianza entre uno y otro. Asimismo, a través del liderazgo transformacional el monitor clínico tiene la oportunidad de generar esa motivación que necesita el personal del centro de investigación que la reunión de investigadores no cubre, y a través de este liderazgo la probabilidad de éxito del desarrollo del estudio clínico se incrementará de sobre manera. Finalmente, en la última reunión de investigadores en la que participé en Houston – Texas, a pesar de tener una agenda cargada y con poco espacio para generar esta relación con el personal del centro de investigación, se pudo establecer una conexión directa con cada uno de ellos evidenciando un alto compromiso para con la ejecución del estudio clínico lo que, como mencioné líneas arriba, incrementará el éxito del estudio clínico que nos convoca.

Chopra y Meindl (2013) refieren que el objetivo de toda cadena de suministro debe de ser maximizar el superávit del total de la cadena definido por la diferencia entre el valor del producto para el cliente y el costo que genera la cadena de suministros. Asimismo, los autores mencionan que una cadena de suministro es una secuencia de procesos y flujos que ocurren dentro y entre diferentes etapas y se combinan para satisfacer la necesidad de un cliente por un producto. Los procesos de una cadena de suministro se pueden dividir en una serie de ciclos, aunque la cadena de suministro debe de ser vista como un todo, esta visualización por ciclos nos permitirá analizar e identificar puntos de mejora en cada uno de los procesos que la dinamizan. El desarrollo clínico de un medicamento consta de cuatro fases (I, II, III y IV) y uno de los procesos que quiero definir en esta publicación es la gestión del medicamento. Dicho proceso puede dividirse en los siguientes cuatro ciclos como se muestra en la figura 1. Cada ciclo inicia cuando un paciente muestra interés en participar de un ensayo clínico y luego de una revisión de los criterios de inclusión y exclusión del protocolo, el paciente es elegible para participar del ensayo. Esta información es transmitida al proveedor de manera automatizada quien inicia el proceso de abastecimiento/reabastecimiento del IMP hacia el centro de investigación. Seguidamente, el proveedor transmitirá la información al fabricante para que pueda facilitarle los suministros y así garantizar que el ciclo 2 mantenga un flujo constante. Finalmente, el fabricante solicitará a los diversos proveedores que le suministre las materias primas necesarias para poder fabricar lo que será el producto de investigación que finalmente recibirá el paciente.

En la publicación anterior hicimos referencia a la primera de las cuatro las capacidades referida a la construcción de sentido (ver publicación anterior). Ahora revisaremos las otras tres capacidades que, en conjunto y bien desarrolladas, incrementará el potencial de un CRA en un centro de investigación. 

2. Relacionamiento                                                                    

Referido a la generación de confianza. El CRA como primer punto debe de indagar, invirtiendo su tiempo en entender las perspectivas y motivaciones del staff escuchando con mente abierta y eliminando cualquier prejuicio que pueda tener del centro de investigación. El CRA debe de alentar al staff para que exprese sus dudas, sus intereses. Si existe un hallazgo o desviación pedirles su interpretación y sean ellos que por iniciativa propia expliquen el hallazgo y propongan la solución de este. Como segundo punto, el CRA debe saber persuadir. Como CRA debemos de expresar nuestras ideas explicando y fundamentando el proceso de nuestro razonamiento y como es que llegamos a determinadas interpretaciones y conclusiones. El CRA debe de tener un balance entre la indagación y la persuasión. Un CRA con esta capacidad altamente desarrollada entenderá activamente la visión de los demás, y a su vez será capaz de defender sus propias visiones. He visto deteriorarse la relación CRA-Investigador por el sólo hecho de que una de las partes hace prevalecer la persuasión sobre la indagación. Sucede en muchos casos que tanto el CRA como el investigador e incluso la coordinación tratan de ganar sus propias discusiones y no se percatan que están deteriorando su conexión, el cual es el tercer punto del relacionamiento. Como CRA debemos saber cultivar y tener personas de confianza que nos puedan ayudar a alcanzar nuestros objetivos. Podemos también recurrir al investigador o al resto del staff para salvar dudas o consultas. Recuerden que el personal de un centro de investigación está expuesto a diversos protocolos con compañías diferentes que enriquecen su experiencia y sabiduría en investigación clínica, y sus puntos de visita pueden sumar a nuestros argumentos de decisiones. El liderazgo no es hacer prevalecer el punto de vista propio por el de los demás. Es también saber preguntar y solicitar consejo en un momento apropiado.

El monitor de ensayos clínicos o CRA es el profesional de las ciencias de la salud capacitado con competencias clínicas para la supervisión de la realización de un ensayo clínico y sirve de vínculo entre el patrocinador y el investigador principal de un centro de investigación y dentro de sus funciones está el de verificar que los derechos y bienestar de los sujetos humanos estén protegidos, los datos obtenidos en el ensayo son exactos, completos y verificables con los documentos fuente y que la realización del ensayo esté de acuerdo con el protocolo y las enmiendas aprobadas, en línea con las buenas prácticas clínicas y con la normativa vigente (Food and Drug Administration [FDA], 2018). Para que un CRA pueda cumplir eficientemente con estas funciones, además de conocimientos, se requieren ciertos atributos que no son inherentes a las personas más son cultivables y pueden ser desarrollados. 

Los CRAs deben de tener la capacidad para entender un protocolo de investigación, la visión para predecir el performance de los sites, conocer todos los procedimientos existentes para verificar su “compliance”, prevenir que un centro se desvíe y de darse, realizar un CAPA interno sin antes encontrar exactamente la raíz del problema para que, en teoría, nunca pero nunca más vuelva a ocurrir. 

Quizá el CRA deba tener todas las capacidades descritas anteriormente por que es el líder del proyecto en el centro de investigación, en el que tanto el investigador principal y su staff se apoyarán en caso de surgir dudas y problemas. Pero ¿podemos los CRAs tener desarrolladas esas capacidades al 101%? Si tu respuesta es sí, déjame decirte que estaríamos ante un líder completo, el que toda compañía quisiera tener como CEO. Ancona, Malone, Orlikowski y Senge (2007) desmitifican la figura del líder completo como el ser perfecto que tiene todas las respuestas y refieren que el trabajo del líder no debe consistir en sólo ordenar y controlar, sino en cultivar y coordinar las acciones de los demás y evitar de tratar de controlar todo para todos. Asimismo, resumen al liderazgo como un conjunto de cuatro capacidades: la construcción del sentido, el relacionamiento, el envisionamiento y la inventiva. Revisaremos estas cuatro capacidades y como, si son bien desarrolladas por el CRA, pueden incrementar su potencial en un centro de investigación. 

1. Construcción de sentido,

También llamado “sensemaking” y consiste en comprender el sentido del mundo que nos rodea. El CRA debe comprender el contexto en que realizará sus visitas de monitoreo (factibilidad, inicio, ongoing o cierre), debe dibujar un marco que represente adecuadamente el escenario que enfrentará en cada visita. Si es un centro de investigación que ya conoce le será más sencillo saber cuáles son sus fortalezas y debilidades, pero si es un centro al que irá por primera vez, le será de ayuda obtener datos de otras fuentes, por lo general de otro CRA. Para el CRA es crítico comprometer al investigador y al staff en su construcción de sentido, debe de expresarles el objetivo y las expectativas de la visita. El CRA en cada visita debe de observar el comportamiento del staff pues el escenario puede cambiar en el momento menos indicado y debe de tener una rápida reacción para redirigir la visita hacia el objetivo inicialmente trazado. Tenga en cuenta que usualmente nuestras visitas duran una jornada completa. Un CRA con esta capacidad podrá percibir las complejidades de un centro de investigación y sabrá escalar un problema explicándolo en términos sencillos a quien corresponda, así como le servirá de ayuda para que pueda trabajar en sintonía con el staff del site.

En el siguiente post describiremos las otras 3 capacidades.